С момента событий, произошедших в первом фильме, прошло два года. Тихоня Питер Паркер сталкивается с новыми проблемами: он борется со своим «даром и проклятьем», отчаянно пытаясь балансировать на грани двух своих жизней: метающего паутину супергероя Человека-Паука и обычного студента колледжа… Даже любимая тетушка Мэй, у которой были нелегкие времена после смерти дяди Бена, начинает что-то подозревать насчет своего племянника. Жизнь Питера становится еще более сложной, когда он сталкивается с новым суперзлодеем — доктором Отто Октавиусом. Питер должен использовать все свои суперспособности, чтобы одолеть этого жестокого безумца с восемью конечностями…